Als Junge begeistert sich Paul Dano schon früh für die Schauspielerei. Noch während er die High School besucht, bekommt er 2000 einen Part in der Familienkomödie „Newcomers - Neue Freunde“. Im darauffolgenden Jahr übernimmt er die Hauptrolle in dem düster-verstörenden „L.I.E. - Long Island Expressway“, der beim renommierten Sundance Film Festival mit dem Grand Prix ausgezeichnet wird. Sein Auftritt als verlorener, naiver Teenager bringt Dano u. a. den Independent Spirit Award als Bester Nachwuchsdarsteller ein.

In den Folgejahren gilt er als eine der großen Hoffnungen Hollywoods. Bald ist er in dem Drama „Club der Cäsaren“ zu sehen, und in der Komödie „The Girl Next Door“ gibt er einen schüchtern Studenten. In dem Thriller „Taking Lives - Für Dein Leben würde er töten“ wiederum spielt er 2003 an der Seite von Stars wie Angelina Jolie und Ethan Hawke. Und bei „The Ballad Of Jack And Rose“ tritt er erstmals mit Daniel Day-Lewis auf. Doch es ist seine Verkörperung des schweigsamen (und urkomischen) Teenagers Dwayne in der bittersüßen Komödie „Little Miss Sunshine“, die ihm 2006 den Durchbruch bringt.

2007 setzt Dano seinen guten Karrierestart fort, indem er Daniel Day-Lewis (der sein schauspielerisches Können bei Regisseur Paul Thomas Anderson lobt) in „There Will Be Blood“ wiedertrifft. Der Film ist ein ehrgeiziges, cinematisches Fresko über die Odyssee des Erdöls in den USA, in dem Dano eine verblüffende Performance abliefert. 2009 dreht er unter der Regie von Ang Lee „Taking Woodstock“ und schenkt Spike Jonze im englischen Original seine Stimme für dessen „Wo die wilden Kerle wohnen“. Danach spielt er mit Zooey Deschanel in „Gigantisch“, bei dem er auch als ausführender Produzent fungiert. Meist bevorzugt Dano derlei kleine, unabhängige Produktionen wie Dagur Karis „Ein gutes Herz“, in dem er einen obdachlosen Teenager mit Selbstmordabsichten spielt. Er wird aber auch weiterhin von den Hollywood-Studios umworben und ist neben Tom Cruise in dem Action-Spektakel „Knight And Day“ (2010) zu sehen.

Paul Dano, der sich immer mehr zwischen Arthouse und Blockbustern bewegt, spielt in dem modernen Western „Meek's Cutoff“ mit Michelle Williams und wird in „Cowboys & Aliens“ (2011) neben Daniel Craig und Harrison Ford mit Außerirdischen konfrontiert. Danach erfüllt er sich den Traum vieler junger Schauspieler: In „Being Flynn“ spielt Paul an der Seite von Robert De Niro. In einer etwas ungewöhnlicheren Rolle macht er zudem in „Looper“ erneut einen Abstecher in den Science-Fiction-Bereich, bevor er mit den Machern von „Little Miss Sunshine“ für eine weitere, farbenfrohe Komödie kollaboriert: „Ruby Sparks - Meine fabelhafte Freundin“ (2012). Dano spielt hier neben seiner Lebensgefährtin Zoe Kazan (Drehbuchautorin des Films) einen Schriftsteller, der mit Worten seine Traumfrau real werden lässt.

Im Folgejahr ist Paul Dano in Steve McQueens „12 Years A Slave“ als tyrannischer Lehrer dabei. Der Film wird von Kritikern und Publikum weltweit gelobt. Einige Monate später ist er als verstörter junger Mann zu sehen, der in dem düsteren Thriller „Prisoners“ unter der Regie von Denis Villeneuve der Entführung von Hugh Jackmans Tochter verdächtigt wird.

2014 bis 2016 markiert eine weitere, erfolgreiche und viel Abwechslung bringende Phase für den Schauspieler. In dem Biopic „Love & Mercy“ porträtiert er Popmusik-Genie Brian Wilson, den ebenso brillanten wie labilen Sänger der Beachs Boys, in seinen jungen Jahren. Zudem ist er in Paolo Sorrentinos Film „Ewige Jugend“ zu sehen, der bei den Filmfestspielen in Cannes im Wettbewerb läuft. Dano trifft hier auf Michael Caine und Harvey Keitel, die versuchen, ihren finalen Lebensabschnitt zu genießen, obwohl sie enorme Angst vor dem Ablaufen ihrer Zeit haben. Es folgt „Swiss Army Man“, in dem er einen verzweifelten Kerl spielt, der eine mysteriöse Leiche findet, die von Daniel Radcliffe verkörpert wird.

Erneut die Genres variierend, übernimmt Dano als nächstes die Rolle von Pierre Bézoukhov, dem sensiblen Helden der Miniserie „Krieg und Frieden“ nach dem Roman von Leo Tolstoi. Danach verkörpert er in „Escape At Dannemora“ einen Gefängnisinsassen, der sich zusammen mit Benicio Del Toro aus dem Staub zu machen sucht. 2019 wird er ausgewählt, um einen der Antagonisten in dem von Robert Pattinson getragenen „The Batman“ zu spielen: Edward Nashton alias The Riddler. 2022 kommt das auf den DC-Comics basierende, düstere Werk von Matt Reeves endlich weltweit auf die Leinwände. Im Anschluss spielt Dano in Steven Spielbergs semi-autobiographischen „The Fabelmans“ den Vater des jungen Helden der Story.