Als Cady Heron (Lindsay Lohan) von Afrika nach Illinois zieht, muss sie auch zum ersten Mal in ihrem Leben an eine öffentliche Schule. Sie gerät an den abgehobenen Girls Club "Plastic-Girls", bestehend aus Regina George (Rachel McAdams), Gretchen Wieners (Lacey Chabert) und Karen Smith (Amanda Seyfried); und muss feststellen, dass dort nach anderen Regeln gespielt wird, als sie es bisher kannte.
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