Machetes (Danny Trejo) geliebte Sartana (Jessica Alba) wurde vom Kartell umgebracht, doch viel Zeit zum Trauern bleibt ihm nicht, denn er erhält einen neuen Auftrag und damit die Gelegenheit, seiner Wut freien Lauf zu lassen und Rache zu üben. Auftraggeber ist der US-Präsident höchstpersönlich (Charlie Sheen). Machetes Mission: Er soll den Kartellboss Mendez (Demian Bichir) aufhalten, bevor dieser einen Raketenangriff auf die Vereinigten Staaten ausüben kann. Das Problem dabei: Mendez hat den Raketenzünder mit seinem Herzschlag verbunden, ihn zu töten ist also keine Option. Zur Unterstützung bei seiner schwierigen Aufgabe benötigt Machete dringend die Talente des exzentrischen Waffenhändlers Luther Voz (Mel Gibson). Der Erfinder und "Star Wars"-Fan Luther hat jedoch einen ganz anderen Plan und möchte ins Weltall fliegen, um dort eine neue Gesellschaft zu gründen. Die Menschheit auf der Erde will er auslöschen. Um auch diesen Plan zu vereiteln, muss sich Machete nun auch noch mit Luther und seiner Privatarmee anlegen.
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