Spike Spiegel (John Cho) war lange Teil des organisierten Verbrechens. Er arbeitete für das gefürchtete Red-Dragon-Syndikat, aus dem er gemeinsam mit seiner Geliebten Julia (Elena Satine) fliehen wollte. Die Ereignisse überschlugen sich und Spike wird seitdem für tot gehalten. Das Syndikat weiß nicht, dass er entkommen konnte und seitdem als Kopfgeldjäger durchs Universum streift. An Spikes Seite: Der ehemalige Polizist Jet Black (Mustafa Shakir), der seinen Job und einen Arm verlor, nachdem er der Korruption in seiner Behörde auf die Spur ging, und die geschickte Gaunerin Faye Valentine (Daniella Pineda), die nach 54 Jahre eingefroren war und sich plötzlich in einer unbekannten Zeit zurechtfinden muss. Sie alle werden von ihrer Vergangenheit eingeholt. Doch besonders für Spike wird es brenzlig, als sein Ex-Syndikats-Partner, der gefürchtete Killer Vicious (Alex Hassell), ihm auf die Schliche kommt.