In der schönen, sauberen Vorstadt scheint alles perfekt zu sein. Perfekte Häuser, perfekte Gärten, perfekte Familien. Doch hinter den Fassaden der Wysteria Lane gibt es Geheimnisse, Intrigen, Missgunst und Streit. Mittendrin sind vier Frauen, die sich ihr Leben in dieser scheinbaren Perfektion aufgebaut haben. Doch als ihre gute Freundin Mary Alice (Brenda Strong) Selbstmord begeht, offenbahrt sich für Lynette, Gabrielle, Susan und Bree, dass nicht alles Gold was so glänzt wie diese Siedlung.
Lynette Scavo (Felicity Huffman) ist Mutter von vier Kindern, die ihr das Leben nicht gerade einfach machen. Auch ihr Ehemann Tom (Doug Savant) kann, obwohl er eigentlich herzensgut ist, nicht immer die richtigen Worte finden, um seine Frau zu beruhigen.
Gabrielle Solis (Eva Longoria) ist zwar mit Carlos (Ricardo Chavira) verheiratet, hat aber gern auch mal eine Affäre neben der Ehe. Doch bald schon merkt sie, dass zu viel Lebenslust ihrem bisher prall gefüllten Geldbeutel schaden kann.
Susan Mayer (Teri Hatcher) ist alleinerziehende Mutter der klugen Julie (Andrea Bowen). Als ihr Nachbar Mike (Andrea Bowen) in die Gegend zieht, verliebt sie sich sofort in ihn. Doch weil sie oft sehr schusselig agiert, gerät sie nicht selten in Situationen, die überaus peinlich für sie werden können.
Bree Van de Kamp (Marcia Cross) scheint die perfekte Familie zu haben: Ein Ehemann, zwei Kinder. Doch ihr übersteigerter Perfektionismus wird immer mehr zur Gefahr für ihre kleine heile Welt.
Und dann gibt es noch viele dunkle Geheimnisse in der Straße, die die vier neugierigen Frauen unbedingt aufdecken wollen.