Luke Cunningham Wilson wurde am 21. September 2971 in Dallas im US-Bundesstaat Texas als Sohn eines Werbe-Managers eines TV-Senders und einer Fotografin geboren. Seine Familie kommt aus Massachusetts und hat irische Vorfahren. Seine beiden Brüder Andrew Wilson und Owen Wilson sind ebenfalls Schauspieler. Wie seine Brüder ging auch Luke auf die St. Marks School of Texas und spielte während seiner Schulzeit Football und war erfolgreicher Leichtathlet.

Seine erste Hauptrolle hatte Luke Wilson in der Komödie „Durchgeknallt“ 1994. Das Drehbuch dazu wurde von seinem Bruder Owen und Regisseur Wes Anderson geschrieben. In Hollywood angekommen spielte er vor allem in Komödien mit, zum Beispiel neben Calista Flockhart in „American Dreamer - Charmante Lügner“, an der Seite von Drew Barrymore in „Bloody Wedding - Die Braut muss warten“ oder in „Verliebt in Sally“. Neben Reese Witherspoon war er 2001 in „Natürlich Blond“ zu sehen, später in „Old School - Wir lassen absolut nichts anbrennen“ und „Die Royal Tenenbaums“. Auch weiterhin spielte er meist in Komödien mit: 2004 in „Anchorman - Die Legende von Ron Burgundy“, „2006 in „Mini’s First Time: Mein erster Mord“ oder 2006 in „Idiocracy“.

Er gehört der ‚Frat Pack‘ genannten Gruppe um Owen Wilson, Ben Stiller, Jack Black, Will Ferrell, Vince Vaughn und Steve Carrell an, die häufig in ihren Filmen zusammen arbeiten.