Als Agent Kay (Tommy Lee Jones) in einem scheinbaren Routinefall ermittelt, stößt er auf ein diabolisches Komplott. Bei dieser Angelegenheit kann ihm nur eine einzige Person helfen - sein alter MIB-Partner Jay (Will Smith). Dieser jedoch führt jetzt ein einfaches Leben als Postbote in Massachusetts, nachdem sein Gehirn getreu den Vorschriften "geblitzdingst" wurde und er sich an die erste Mission nicht erinnern kann. Ein Wettlauf mit der Zeit beginnt, und Kay muss Jay überzeugen, sich wieder den Men in Black anzuschließen. Dieses Mal zeigt sich der Abschaum des Universums von seiner verführerischen Seite: Die schöne Serleena ist ein bösartigen Kylothinisches Monster, das sich bevorzugt als sexy Unterwäsche-Model tarnt. Und so sehen sich die beiden mit der Rettung der Welt vor eine riesige Aufgabe gestellt.
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