Nachdem ihr Freund, der als Drogenkurier tätig war, ermordet wird, flieht die junge Teresa (Alice Braga) aus Mexiko nach Dallas, um den mexikanischen Drogenbossen zu entkommen. In den USA macht sie sich langsam mit der dortigen Drogenszene vertraut und versucht schließlich, zur mächtigsten Drogenschmugglerin des Landes aufzusteigen. Ihren neu gewonnenen Einfluss will sie letztlich auch nutzen, um die Drahtzieher des Mordes an ihrem Partner aufzuspüren und Rache an ihnen zu üben. Bis dahin ist es allerdings ein weiter Weg, der Bündnisse erfordert – eines davon schließt Teresa mit einer Person aus ihrer Vergangenheit...
Die Serie basiert auf der lateinamerikanischen Telenovela „La Reina del Sur“, der wiederum der Roman „Queen Of The South“ des spanischen Autors Arturo Pérez-Reverte zugrunde liegt.