Die Wissenschaftler Dr. Reed Richards (Ioan Gruffudd), Sue Storm (Jessica Alba), Johnny Storm (Chris Evans) und Ben Grimm (Michael Chiklis) werden vom Groß-Industriellen Victor von Doom (Julian McMahon) angeheuert, um auf einer wissenschaftlichen Raumstation im All eine Reihe von Experimenten durchzuführen, die sich mit kosmischer Energie beschäftigen. Dabei ist die Strahlung jedoch deutlich höher als angenommen und es kommt zu einem Zwischenfall. Zwar überleben alle Beteiligten, doch wie sich schon bald herausstellen wird, hat der Unfall bei allen unglaubliche Veränderungen hervorgerufen. Reed kann seinen Körper scheinbar beliebig stark und weit dehnen, Sue hat die Macht, Energiefelder zu erzeugen und sie kann sich darüber hinaus unsichtbar machen. Auch ihr Bruder Johnny kann seinen Körper auf einmal in Flammen hüllen sowie fliegen und Bens Körper hat sich in einen großen, steinähnlichen Zustand gewandelt, der ihn nahezu unbesiegbar und extrem kräftig macht. Gemeinsam kämpfen sie fortan als "Die fantastischen Vier" für das Gute. Doch auch der zwielichtige Victor von Doom hat sich verändert und wird zur größten Gefahr für die Helden...
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