Nachdem sich Mac (Seth Rogen) und Kelly Radner (Rose Byrne) einen erbitterten Kleinkrieg mit den Jungs aus dem nachbarlichen Studentenverbindungshaus geliefert hatten, ist nun endlich Ruhe eingekehrt und das gutbürgerliche Leben der Radners nimmt seinen Lauf: Töchterchen Stella schläft endlich durch, Kelly ist wieder schwanger und der Umzug in die Vorstadt steht bevor. Doch gerade, als das Ehepaar sein Häuschen zum Verkauf anbieten will, zieht wieder eine Studentenverbindung ins Nachbarhaus ein – und die Mädels von Kappa Nu, angeführt von der durchtriebenen Shelby (Chloë Grace Moretz), sind noch feierwütiger als die Jungs davor und verwandeln die beschauliche Straße in eine vermüllte Party-Zone. In dieser Lage will keiner ein Haus kaufen und so holen sich die Radners Rat bei ihrem Ex-Erzfeind, dem ehemaligen Verbindungs-Rüpel Teddy (Zac Efron).
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