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Für Tammy (Melissa McCarthy) läuft es wirklich schlecht: Erst fährt sie ihr ohnehin sehr klappriges Auto zu Schrott, dann verliert sie ihren Job in einem Burgerladen. Sie will nur noch nach Hause und sich an der Schulter ihres Mannes Greg (Nat Faxon) ausweinen – muss jedoch feststellen, dass der sich gerade mit Nachbarin Missi (Toni Collette) im heimischen Bett vergnügt. "Bloß weg!", denkt Tammy. Allerdings fehlen ihr sowohl die finanziellen Mittel als auch der fahrbare Untersatz, um ihren Fluchtplan in die Tat umzusetzen. Die einzige Person, an die sie sich nun wenden kann, ist ihre alkoholkranke Großmutter Pearl (Susan Sarandon). Einen Anruf später sind die beiden Frauen auch schon unterwegs zu den Niagarafällen. Die wollte Pearl schon immer mal besuchen, die Enkelin muss kurzerhand mitkommen. Obwohl sie sich den Ausbruch aus dem Alltag anders vorgestellt hat, macht Tammy die teils halsbrecherische Fahrt mit der Oma langsam immer mehr Spaß…
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