Was tun, wenn der amtierende Papst Pius XIII. (Jude Law) im Koma liegt? Der Sekretär des Vatikanstaates, Kardinal Voiella (Silvio Orlando), hat da so seine ganz eigenen Möglichkeiten und obwohl sein Vorgehen durch einige mysteriöse Ereignisse torpediert werden, gelingt es ihm schließlich, den britischen Adeligen Sir John Brannox (John Malkovich) als neuen Papst zu besetzen. Der charmante und kultivierte Mann nennt sich nun Johannes Paul III. und scheint als Vertreter Gottes auf Erden eine perfekte Wahl zu sein. Doch das täuscht nicht darüber hinweg, dass auch er einige Geheimnisse zu verbergen hat. Außerdem ist der alte Papst Lenny Belardo bei den Gläubigen so beliebt, dass es äußerst schwer ist, ihn würdig zu ersetzen. Obwohl Belardo weder unter den Lebenden weilt noch tot ist, wird er von den Anhängern der katholischen Kirche verehrt wie ein Heiliger, was die erbitterten Kämpfe zwischen den religiösen Fundamentalisten nur verstärkt. Als sich weitere Skandale auftun, gerät der Vatikanstaat weiter unter Druck...
Nach "The Young Pope" die zweite Serie über das moderne Papsttum, die "La Grande Bellezza"-Regisseur Paolo Sorrentino für HBO und Sky realisiert hat.