Dean und Sam Winchester (Jensen Ackles und Jared Padalecki) sind spurlos verschwunden. Sheriff Jody Mills (Kim Rhodes), eine langjährige Verbündete der Brüder, weiß genau, dass das nur Ärger bedeuten kann. Sie macht sich auf, die beiden Dämonenjäger zu finden. Hilfe bekommt sie von Adoptivtochter Claire Novak (Kathryn Newton) und weiteren Frauen, die selbst tragische Erfahrungen mit dem Übernatürlichen gemacht haben. Die folgenden Ereignisse schweißen die Gruppe zu einer Einheit zusammen.
Die Episode „The Wayward Sisters“ ist ein sogenannter Backdoor-Pilot, eine Vorbereitung und zugleich eine Art Testlauf für ein potenzielles Spin-off einer Erfolgssserie: Der Sender CW will eine eigene Serie mit den Dämonenjägerinnen produzieren, die in dieser „Supernaturals“-Folge im Mittelpunkt stehen. Kim Rhodes soll als Jody die Hauptrolle in dem Projekt übernehmen, auch im Rest der Frauentruppe finden sich mit Donna Hanscum (Briana Buckmaster), Claire Novak und Alex Jones (Katherine Ramdeen) einige alte Bekannte. Zum Cast gehören auch Clark Backo als das Medium Patience Turner und Yadira Guevara-Prip als Traumwandlerin Kaia Nieves.
Ob die Folge Vorfreude auf einen frauendominierten Ableger weckt, könnt ihr in Deutschland ab dem 19. Januar unter anderem auf dem Streaming-Portal Amazon Video überprüfen.