In „Charlie und die Schokoladenfabrik“ von Mel Stuart machte Gene Wilder im Jahr 1971 die von Roald Dahl erfundene Figur des Willy Wonka unsterblich und erhielt dafür unter anderem eine Golden-Globe-Nominierung. Es ist nur eine von vielen Rollen, die immer mit Wilder verbunden sein werden. Vor allem in Filmen von Mel Brooks brillierte der Mann mit dem charakteristischen Lockenkopf und wurde dafür auch zwei Mal für einen Oscar nominiert. Brooks hatte großen Anteil an der Karriere von Wilder, entdeckte er ihn doch in einer Nebenrolle in „Bonnie und Clyde“, seinem Leinwanddebüt nach vielen Theaterrollen, und engagierte ihn für die Musical-Satire „Frühling für Hitler“, für die Wilder dann seine erste Oscar-Nominierung bekam. Auch bei „Der wilde wilde Westen“ und „Frankenstein Junior“ arbeiteten Brooks und Wilder zusammen, für letzteren gab es erneut eine Oscar-Nominierung für die Schauspiellegende.
Gene Wilder stand unter anderem auch für „Was Sie schon immer über Sex wissen wollten“ von Woody Allen vor der Kamera und feierte 1989 noch einmal mit „Die Glücksjäger“ von Arthur Hiller einen großen Publikumserfolg. Bei Komödien wie „ Sherlock Holmes’ cleverer Bruder“ (1975) und „Der größte Liebhaber der Welt“ (1977) führte er auch selbst Regie und inszenierte sich in der Hauptrolle. 1991 war er mit seinem Co-Star Richard Pryor, mit dem er wiederholt gemeinsam vor der Kamera stand, in „Das andere Ich“ zum letzten Mal auf der Leinwand zu sehen. Dann zog er sich weitestgehend von der Schauspielerei zurück, zu der er 2002/2003 ein letztes Mal kurzzeitig zurückkehrte. In der TV-Serie „Will & Grace“ hatte er für zwei Episoden eine preisgekrönte Gastrolle.
Seine langjährige Alzheimer-Erkrankung, an deren Folgen er nun am 28. August 2016 verstarb, wurde laut seiner Familie in einem Statement gegenüber dem Hollywood Reporter lange geheim gehalten: Kinder aller Generationen sollen Gene Wilder nämlich immer als Willy Wonka in Erinnerung behalten und seinen Namen nicht mit einer schweren Krankheit in Verbindung bringen.