Sie sind wieder unterwegs - und wiederum im Auftrag des Herrn. Elwood Blues (Dan Aykroyd) und Mighty Mack McTeer (John Goodman) wollen an alte Zeiten anknüpfen und die Blues Brothers Band wieder zusammenführen. Es gibt nur eine einzige Sprache der Welt, die jeder versteht - und das ist die Sprache des Blues. Denn auch 18 Jahre nachdem die alten Blues Brothers auf spektakuläre Weise zu einer musikalischen Großtat zusammengekommen waren, gibt es für Elwood Blues nicht anderes, als er erneut aus dem Gefängnis herauskommt. Ein paar seiner alten Weggefährten sind aber gestorben. Das hält den Haudegen der Musik jedoch nicht davon ab, gegen den Widerstand der Polizei und russischer Bösewichte die Bandmission voranzutreiben. Bei dem Versuch, die Musiker erneut zusammenzuführen, zieht Elwood eine rasante Spur spektakulärer Action durch das Land.
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