„O Brother, Where Art Thou?“ beginnt mit einem großen Kinobild: Eine Sträflingskolonne – im klassischen Streifen-Look gekleidet, bewacht von sonnenbebrillten, kernigen Polizisten – schlägt im Takt und mit Spitzhacken auf Steine am Wegrand ein. Weite Getreidefelder im Hintergrund, die Sonne, ausgewaschene, blasse Farben und ein Working song, der die Sträflinge bei Laune hält – wir befinden uns im Süden Amerikas zur Zeit der großen Depression. Dem charismatischen Everett Ulysses McGill (George Clooney) schafft es zusammen mit seinen Kumpanen Delmar (Tim Blake Nelson) und Pete (John Turturro) zu entkommen. Doch ihre Flucht in die Freiheit wird allerhand seltsamen Gestalten begleitet: verführerische Sirenen lauern am Flussufer, ein einäugiger Bibelverkäufer stellt sich als gerissener Schurke heraus und beim blinden Chef einer Plattenfirma singt das Trio nebenbei den Hit des Jahres ein...
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