Im Mittelpunkt von "Shoot Em´Up" steht ein mysteriöser Mann namens Mr. Smith (Clive Owen). Der wird zufällig Zeuge, wie Killer eine schwangere Frau hetzen. Sie kann Mr. Smith nicht retten, ihr Baby aber schon. Da es die von Hertz (Paul Giamatti) angeführten Gangster von Anfang an auf den Säugling abgesehen hatten, geht die Verfolgungsjagd weiter. Die Männer setzen alles daran, das Kind zu töten. Zur Seite steht Mr. Smith nur die Prostituierte Donna (Monica Bellucci), mit der er einige wilde Feuergefechte und dazu eine der ausgefallensten Sexszenen der Filmgeschichte erlebt...
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