Sherry Pearce (Nia Long), die Ex-Freundin des gesuchten Bankräubers Lester Vesco (Terrence Howard), flüchtet aus Angst zu ihrer Großmutter Big Momma (Ella Mitchell) in die Südstaaten. Denn Lester ist aus dem Gefängnis ausgebrochen. Das FBI beschattet Sherry, weil die Beute aus dem Raub immer noch nicht aufgefunden werden konnte und die Polizei glaubt, dass Sherry mit ihrem Ex-Freund zusammengearbeitet hat. Einer der auf Sherry angesetzten FBI-Agenten, Malcolm Turner (Martin Lawrence), wartet in der Verkleidung von Big Momma auf sie, da die wirkliche Großmutter verreist ist, um herauszufinden, was sie wirklich weiß. Turner verliebt sich in die attraktive Frau, doch am Ende tauchen Lester und die echte Big Momma wieder auf. Jetzt wird es im Durcheinander der unterschiedlichen Interessen, Verkleidungen und Strategien ausgesprochen turbulent...
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