Nach der Emigration aus dem hessischen Frankfurt versucht Familie Frank in Amsterdam einen Neuanfang. Otto (Ulrich Noethen) und Edith Frank (Martina Gedeck) sowie ihre Töchter Anne (Lea van Acken) und Margot (Stella Kunkat) haben sich gerade ein wenig eingelebt, als die Niederlande von den Deutschen besetzt wird und die jüdische Familie Frank nun auch dort um ihre Sicherheit bangen muss. Als Margot deportiert werden soll, entschließt sich Otto, seine Familie mit Hilfe seiner Sekretärin Miep Gies (Gerti Drassl) zu verstecken. Als Unterschlupf soll ihnen ein Hinterhaus in der Prinsengracht 263 dienen und bald gesellen sich zu den Franks weitere Flüchtige, die den engen Raum mitbewohnen: Hans (André Jung), Petronella (Margarita Broich), Albert Dussel (Arthur Klemt) und Peter van Daan (Leonard Carow). Während die acht Menschen in ständiger Angst vor ihrer Entdeckung durch die Nazis leben, versuchen sie aber auch, einen halbwegs normalen Alltag aufrechtzuerhalten. So wird Annes 13. Geburtstag ausgiebig gefeiert und als Geschenk erhält sie ein Tagebuch, dem sie fortan ihre Ängste, Träume und Erlebnisse anvertraut.
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