Big Bird und seine Freunde aus der Sesamstraße werden auf mysteriöse Weise aus ihrer Nachbarschaft vertrieben und finden sich in Manhattan wieder. Als sie versuchen einen Weg nach Hause zu finden, schließen sie sich mit der mutigen Geschichtsshow-Moderatorin Sally Hawthorne (Anne Hathaway) zusammen. Diese versucht, ihre Show vor der Absetzung zu retten und will beweisen, dass die Sesamstraße tatsächlich existiert. Dabei werden ihnen vom "bösen" Bürgermeister (Chance the Rapper) Hindernisse in den Weg gelegt, der eigene Ziele verfolgt, um die Sesamstraße vor der Welt geheim zu halten.
Regisseur Jonathan Krisel („Portlandia“) verfilmt die Handpuppen-Figuren der berühmten Fernsehserie als Realfilm.
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