Für Alan (Zach Galifianakis) ändert sich alles, als sein Vater stirbt und er in eine schwere Lebenskrise stürzt. Er steht kurz davor, in eine Nervenklinik für psychisch Kranke eingeliefert zu werden. Alan fehlen seine drei besten Freunde und nach dem Tod seines Vaters versucht er, sich mit durchgeknallten Ideen (unter anderem kauft er eine ausgewachsene Giraffe) von der Trauer und dem Frust abzulenken. Nur das Wolfsrudel in Form von Phil (Bradley Cooper), Stu (Ed Helms) und Doug (Justin Bartha) kann ihm jetzt noch helfen. Die Freunde entscheiden sich, sich ihren trauernden Kumpel Alan zu schnappen und mit ihm wieder nach Las Vegas zu fahren, um ihn abzulenken und gemeinsam eine gute Zeit zu haben. Doch natürlich geht wieder alles schief. Bald hat es das Wolfsrudel mit einem fiesen Gangsterboss (John Goodman) zu tun, der Doug entführt und von den drei Chaoten fordert, dass sie Mr. Chow (Ken Jeong) für ihn finden, der dem Gangsterboss 21 Millionen Dollar gestohlen hat. Schnell gelangen die drei Freunde von einer kuriosen Situation in die nächste.
Fortsetzung von "The Hangover" und "Hangover 2" und Abschluss der Trilogie.
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