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Als Sir Charles Baskerville unerwartet stirbt, kehrt sein Neffe und Haupterbe Sir Henry (Christopher Lee) aus Südafrika zurück. Doktor Mortimer (Francis De Wolff), der örtliche Arzt ist beunruhigt über Sir Henrys Sicherheit, da er davon überzeugt ist, dass Sir Charles buchstäblich zu Tode erschreckt wurde und seinem Neffen das gleiche Schicksal bevorstehe. Er beauftragt den berühmten Detektiv Sherlock Holmes (Peter Cushing) und erzählt ihm die Geschichte von Sir Hugo Baskerville, der einige Generationen zuvor von einem riesigen Hund getötet wurde. Seither lastet ein Fluch über der Familie. Holmes nimmt sich mit seinem Partner Doktor Watson (André Morell) des Falles an und den beiden wird unmittelbar klar, dass Sir Henrys Leben in ernsthafter Gefahr ist. Trotzdem vermutet Holmes, dass die Geschehnisse durchaus auch weltliche Hintergründe haben.
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