Kurz nach dem ersten Teil von "Cabin Fever": In den Abwasseranlagen einer US-Kleinstadt hat sich ein tödliches Virus ausgebreitet, das seinen Weg auch in die Abfüllanlagen des örtlichen Mineralwasserherstellers „Down Home Water“ findet. Nur der einfältige Deputy Winston (Giuseppe Andrews) ahnt etwas von der drohenden Gefahr, als er eine vom Schulbus zerfetzte Leiche seziert und die typischen Seuchenmerkmale feststellt. Während er sich auf Ursachenforschung begibt, steigen in der Innenstadt die letzten Vorbereitungen für den Schulabschlussball. John (Noah Segan) will der Prom Night eigentlich fern bleiben, da seine Angebetete Cassie (Alexi Wasser) sich lieber mit dem Unsympathen Marc (Marc Senter) verabredet hat. Doch sein Kumpel Alex (Rusty Kelley) überredet John schließlich dazu, ihn auf die Party zu begleiten. Es dauert nicht lange, da fließt auf der Tanzfläche Blut...
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