Als eine Gruppe Forscher*innen vom Kurs abweicht, um eine junge Frau vor dem Ertrinken zu retten, ahnt niemand, dass aus der harmlosen Expedition ein Kampf ums nackte Überleben wird. Die Besatzung erleidet Schiffbruch, doch wie durch ein Wunder können sich die mutigen Überlebenden an die Küste von Skull Island retten. Fürs erste scheinen sie sicher, aber schon bald wird sich zeigen, dass der wahre Horror auf der Insel lauert. Auf Skull Island treiben gigantische Urzeitmonster ihr Unwesen und machen Jagd auf alles, was sich bewegt. Als Annie (Originalstimme: Mae Whitman) entführt wird, nehmen Charli (Originalstimme: Nicolas Cantu) und die anderen die Verfolgung auf, doch können sie rechtzeitig zur Hilfe eilen? Spätestens als ein riesiges Affenmonster auftaucht, stellt sich dem Team eine Frage: Sind wirklich alle Kreaturen auf der Insel bösartig?
Die Animationsserie ist Teil des sogenannten MonsterVerse, zu dem auch schon die beiden neuesten „Godzilla“-Filme sowie die Leinwandabenteuer „Kong: Skull Island“ und „Godzilla vs. Kong“ gehören.