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Special Agent Jack Garrett (Gary Sinise) leitet das sogenannte International Response Team (IRT), eine weltweit agierende Spezialeinheit des FBI, die dafür zuständig ist, Verbrechen im Ausland aufzuklären, in die amerikanische Staatsbürger verwickelt sind. Bei seinen Ermittlungen wird Garrett von der Sprachexpertin und Anthropologin Clara Seger (Alana de la Garza), dem erfahrenen Profiler Matthew Simmons (Daniel Henney), dem Technikspezialisten Russ Montgomery (Tyler James Williams) sowie der Gerichtsmedizinerin Mae Jarvis (Annie Funke) unterstützt. Da mehrere von ihnen Familie haben, haben sie auch stets damit zu kämpfen, ihr Privatleben und ihren stressigen Job, der sie regelmäßig weit weg von zu Hause führt, unter einen Hut zu bringen.
Nach „Criminal Minds: Team Red“ das zweite Spin-off zu „Criminal Minds“.
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