Dr. Leonard Hofstadter (Johnny Galecki) und Dr. Dr. Sheldon Cooper (Jim Parsons) sind brillante Wissenschaftler und Mitbewohner, könnten jedoch charakterlich kaum unterschiedlicher sein. Während sich der gutherzige Leonard nach Zuneigung und einer Freundin sehnt, fällt dem zwangsneurotischen Sheldon ein respektvoller Umgang mit anderen Menschen eher schwer. Dennoch teilen die beiden ihr Interesse für Physik, Comics, Videospiele und Science-Fiction. Wenn es allerdings um das wahre Leben und Beziehungen geht, haben sie genau wie ihre zwei Freunde Howard Wolowitz (Simon Helberg) und Raj Koothrappali (Kunal Nayyar) noch dringenden Nachholbedarf. Das könnte sich jedoch dank ihrer hübschen neuen Nachbarin Penny (Kaley Cuoco), einer Kellnerin, die von einer großen Schauspielkarriere träumt, bald ändern…