Shiloh Jolie-Pitt, die gemeinsame Tochter von Brad Pitt und Angelina Jolie, ist im Film zu sehen. Die kleine Shiloh, bei den Dreharbeiten war sie 10 Monate alt, spielt die Tochter von Benjamin und Daisy.
Eigentlich sollte Rachel Weisz in die Rolle von Daisy schlüpfen. Sie musste jedoch aufgrund der Überschneidung von mehreren Dreharbeiten absagen. Schließlich hat David Fincher mit Cate Blanchett, die er zuvor in Elizabeth - Das goldene Königreich sah, die ideale Besetzung gefunden: "Sie hat mich beeindruckt. Es passiert selten jemanden zu treffen der so stark und begabt ist."
Der seltsame Fall des Benjamin Button war nach Se7en (1996) und Fight Club (1999) bereits die dritte Zusammenarbeit von Brad Pitt und Regisseur David Fincher.
Aufgrund der komplexen Spezialeffekte dauerten die Dreharbeiten zu Der seltsame Fall des Benjamin Button 150 Tage.
Um das Problem zu regeln, Benjamin Button und somit Brad Pitt alt darzustellen, sollte zuerst ein zweiter Schauspieler herangezogen werden: Robert Redford war im Gespräch, den alten Button zu spielen.
Um das Gesicht von Brad Pitt zu transformieren hat David Fincher eine der neuesten Techniken angewendet: das Kamerasystem "Contour", entwickelt von Apple im Jahre 2006. Es handelt sich dabei um die Anwendung von phosphoreszierenden Puder auf das Gesicht des Schauspielers. Zusätzlich wurden ein spezielles Beleuchtungssystem und mehrere synchronisierte Kameras benötigt, damit die Computer sein Gesicht in 3D aufzeichnen konnten.
Für die Darstellung des voranschreitenden Alters von Benjamin Button wurden die Maskenbildner von Greg Cannom und Spezialeffekte, unter der Leitung von Eric Barba, einem langjährigen Partner von David Fincher, herangezogen. Brad Pitt musste für seine Rolle täglich fünf Stunden in der Maske verbringen.