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Der skrupellose Waffenhändler Glenn Arias will Rache für den Tod seiner Familie, weswegen er in New York einen hochgefährlichen Virus auf die Menschheit loslassen will. Die dadurch in Gang gesetzte Krankheit würde äußerst brutal und in der Regel tödlich verlaufen. Captain Chris Redfield von der Bioterrorism Security Assessment Alliance (kurz BSAA) wird damit beauftragt, die Katastrophe abzuwenden und den Todesboten dingfest zu machen. Aus persönlichen Gründen ist Chris auch ganz scharf darauf, Arias auszuschalten. Als Unterstützung holt er sich die Hilfe von Regierungsagent Leon S. Kennedy sowie Professor Rebecca Chambers vom Alexander Institute of Biotechnology. Gemeinsam wollen sie den Verantwortlichen in die Knie zwingen und die Bewohner des Big Apple vor dem drohenden Tod bewahren.
Dritter „Resident Evil“-Animationsfilm, der in Kooperation von Capcom und Marza Animation Planet entstanden ist. Anders als die Realverfilmungen mit Milla Jovovich spielen die animierten „Resident Evil“-Filme im selben Universum wie die zahlreichen Videospiele der Reihe. Die Handlung von „Vendetta“ ist zwischen den Games „Resident Evil 6“ und „ Resident Evil 7: Biohazard“ angesiedelt.
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