Als John F. Kennedy (Caspar Phillipson) im Januar 1961 sein Amt als 35. Präsident der Vereinigten Staaten von Amerika antritt, wird Jacqueline „Jackie“ Kennedy (Natalie Portman) zur First Lady. In ihrer Funktion als Präsidentengattin avanciert Jackie Kennedy schon bald zu einem Idol für eine ganze Generation durch ihre Kultiviertheit, Schönheit und Eleganz und wird so zu einer lebenden Legende, die das Weiße Haus in einen Ort des Glamours verwandelt. Doch der wahrgewordene Traum findet am 22. November 1963 ein jähes Ende, als John F. Kennedy in Dallas während einer Fahrt durch die Stadt erschossen wird. Jackie muss den Tod ihres Mannes hautnah miterleben und versucht sich in der Folge, durch die tiefe Trauer zu kämpfen, um für ihre Kinder da zu sein und das Vermächtnis ihres Mannes zu retten..
Das Biopic von Pablo Larraín konzentriert sich vor allem auf ein Interview mit Jackie Kennedy im Time Magazine, das nur eine Woche nach der Ermordung von John F. Kennedy in Hyannis Port, dem Sommersitz der Familie, stattfand. In diesem erinnert sie sich nicht nur an das Attentat selbst, sondern auch an ihre Rückkehr ins Weiße Haus, die Vorbereitungen zur Beerdigung ihres Mannes und die Beisetzung auf dem Nationalfriedhof Arlington, bei der sie seinen Sarg begleitete.