Nachdem es in Kuba für Revolutionär Che Guevara (Benicio del Toro) nichts mehr zu kämpfen gibt, entschließt er sich mit ein paar Getreuen nach Bolivien zu gehen, um dort eine Revolution anzuzetteln. Zu dem kleinen Trupp gehört auch Tania Bunke (Franka Potente), die unter anderem ein Netz aus Unterstützern rekrutieren soll. Die Etablierung eines revolutionären Geistes ist aber schwieriger als gedacht. Denn Guevara kann sich keineswegs auf die Unterstützung der kommunistischen Partei verlassen, da deren Generalsekretär Mario Monje (Lou Diamond Phillips) den bewaffneten Kampf der Revolutionäre ablehnt. Daneben gelingt es Che auch nicht, die arme Landbevölkerung auf seine Seite zu ziehen. Isoliert wandert seine Gruppe durchs bolivianische Hochland, während die Armee des Landes bereits die Spur der Guerilleros aufgenommen hat und die Jagd beginnt.