In der nahen Zukunft wurde ein Großteil der Menschheit von einem hochansteckenden Virus dahingerafft. Doch auf einem Marine-Zerstörer hat eine Gruppe von Personen (u.a. Eric Dane und Rhona Mitra) die Katastrophe überstanden und forscht nun nach einem Heilmittel.
Das Jahr 1865. Der Bürgerkrieg ist vorbei. Präsident Lincoln ist tot. Die neu reformierten Vereinigten Staaten gehen noch am Krückstock. Männer und Frauen ziehen in großer Zahl gen Westen, wo sie auf Arbeit hoffen. Denn dort entsteht eines der größten Werke des 19. Jahrhundert: die Eisenbahntrasse quer durchs Land. Auch mehrere Männer ziehen aus unterschiedlichen Motiven gen Westen. Der Südstaatler Cullen Bohannon (Anson Mount) will Rache für die Vergewaltigung und Ermordung seiner Frau durch Soldaten der Union. Der nun freie Sklave Elam Jefferson (Common) kämpft verzweifelt für Respekt in einem Land, das ihm diesen weiter verweigert. Und ein Indianer-Stamm kämpft gegen den Bau der Trasse für das „große eiserne Pferd“ auf ihrem Land und hofft mit brutalen Attacken den weißen Mann vertreiben zu können. Doch am Ende wird die Eisenbahn gebaut werden, die Frage ist nur, was es alle Beteiligten kosten wird.