Die Kleinstadt South Park, Colorado ist nur auf den ersten Blick ein beschaulicher Ort. Denn was sich hier regelmäßig abspielt, lässt sich nur als purer Wahnsinn beschreiben. Mal öffnet sich das Tor zur Hölle, mal klauen Zeitreisende den Einheimischen die Jobs und mal wütet ein Mannbärschwein durch das verschneite Städchen. Ganz zu schweigen von den zahlreichen Besuchen prominenter Persönlichkeiten wie Tom Cruise, Barbara Streisand oder Jesus Christus persönlich. Egal, was gerade passiert: Irgendeinen Grund finden die Bürger South Parks immer, um als wütender Mob durch die Straßen zu ziehen. Mittendrin: Die Grundschüler Stan, Kyle, Cartman und Kenny, die immer wieder aufs Neue erleben müssen, wie verrückt die Welt um sie herum doch ist.
Während sich die frühen Staffeln noch mit zeitlosen Geschichten wie Alieninvasionen und dem regelmäßigen Ableben Kennys beschäftigen, so orientieren sich spätere Episoden deutlich mehr an den aktuellen politischen und popkulturellen Geschehnissen zur Zeit ihrer Ausstrahlung.