Ein Mann, zwei Kinder und ein edles Appartement an der Upper West Side von Manhattan. Eigentlich hat Miriam „Midge“ Maisel (Rachel Brosnahan) alles, was sie sich nur wünschen könnte. Doch ein dröges Hausfrauendasein ist für die energetische, junge Frau nicht ausreichend. Trotzdem unterstützt sie ihren Mann Joel (Michael Zegen) hingebungsvoll bei seinem Traum, Stand-Up-Comedian zu werden – bis er sie betrügt und für eine andere Frau verlässt. Für Midge bricht eine Welt zusammen. Doch als sie betrunken auf die Bühne eines Comedy-Clubs stolpert und dabei durch Zufall ihr eigenes Talent dafür entdeckt, absurd komische Geschichten zu erzählen, beschließt Midge, selbst Komikerin zu werden. In Greenwich Village beginnt sie ihre Karriere, in der sie sich gegen die Konventionen der Gesellschaft des Jahres 1958, Widerstände in der eigenen Familie und eine männerdominierte Branche durchsetzen muss.