Salma Hayek beginnt ihre Schauspielkarriere 1988 mit Auftritten in mexikanischen Telenovelas („Un nuevo amanecer“, „Teresa“). Schnell will sie ihr Glück in Hollywood versuchen und zieht schon Anfang der 1990er nach Los Angeles. Ihren ersten Filmauftritt hat sie dort in dem Drama „My Crazy Life“ (1993), das den schwierigen Alltag in einem Latino-Viertel illustriert. Die Rollenangebote bleiben allerdings rar, bis sie 1995 Robert Rodriguez begegnet. Der Filmemacher castet sie neben Antonio Banderas in der Hauptrolle der Carolina in seinem Neo-Western „Desperado“. 2003 lässt sie den Part im Sequel „Irgendwann in Mexico“ noch einmal aufleben.

Trotz dieses ersten Erfolges erschwert der starke mexikanische Akzent der Schauspielerin ihr künstlerisches Vorankommen in Hollywood. Erst mit der erneuten Unterstützung von Rodriguez, der sie in „From Dusk Till Dawn“ (1996) als sinnlich mit einer Schlange tanzende Vampirin sowie in „Faculty - Trau keinem Lehrer“ (1998) als außerirdische Krankenschwester besetzt, gelingt es ihr endgültig, einen bleibenden Eindruck zu hinterlassen.

1999 ist Salma Hayek prima im Geschäft, als sie in gleich drei bemerkenswerten Titeln zu sehen ist: Kevin Smiths „Dogma“, in dem sie eine freigeistige Muse gibt, als Rita Escobar in „Wild Wild West“ und im französisch-spanisch-mexikanische Drama „Keine Post für den Oberst“, mit dem sie Erfolg bei der Kritik hat.

2000 spielt sie in Mike Figgis‘ experimenteller Tragikomödie „Timecode“ mit. Das Projekt liegt ihr so sehr am Herzen, dass sie dabei auch als Produzentin fungiert. Nach ihrem Auftritt im Steven-Soderbergh-Meisterwerk „Traffic - Die Macht des Kartells“ (2000) wird sie 2003 für ihre Darstellung der weltbekannten mexikanischen Malerin Frida Kahlo in „Frida“ sogar erstmals für einen Oscar als beste Hauptdarstellerin nominiert.

Trotz der Anerkennung für „Frida“ kehrt Hayek immer wieder auch zu leichter Unterhaltung zurück. So tritt sie – erneut für Robert Rodriguez – in „Mission 3D - Game Over“ (2003) auf, absolviert an der Seite von Pierce Brosnan die Action-Comedy „After The Sunset“ (2004) und bildet im Western „Bandidas“ (2004) ein explosives Duo mit Penélope Cruz. Zudem ist sie als Femme Fatale im Crime-Drama „Lonely Hearts Killers“ (2006) und als sexy Krankenschwester im Musical „Across The Universe“ (2007) zu sehen.

Neben dem Kino erobert sie 2006 mit „Ugly Betty“, einer Adaption des kolumbianischen TV-Hits „Yo Soy Betty, la Fea“, auch den Fernsehbildschirm. Bei der Serie über ein Mauerblümchen ohne Gespür für Mode und Styling, das bei einer angesagten Modezeitschrift arbeitet, fungiert sie nicht nur als ausführende Produzentin. Sie absolviert obendrein einige Gastauftritte, die ihr eine Emmy-Nominierung einbringen. Im Jahr darauf wird Hayek zur Geschäftsführerin von Ventanazul ernannt, einem Produktionslabel, das sie zusammen mit dem Studio Metro-Goldwyn-Mayer gründet, um mehr lateinamerikanische und hispanoamerikanische Filme zu produzieren. Im Jahr 2009 heiratet die Schauspielerin François-Henri Pinault, den Geschäftsführer eines französischen Luxusprodukte-Konzerns.

Danach ist sie vor allem im komödiantischen Bereich tätig, wie in „Kindsköpfe“ (2010) und dessen Sequel (2013), wo sie die Ehefrau von Adam Sandler gibt. In „Das Schwergewicht“ (2012) versucht sie gemeinsam mit Kevin James („King Of Queens“) das Musikprogramm einer High-School zu retten. Sie spielt sich selbst in „Die Muppets 2: Muppets Most Wanted“ (2014) und in „How To Be A Latin Lover“ (2017) unter der Regie von Ken Marino („Marvel's Agent Carter“). In der TV-Serie „30 Rock“ ist sie in zwei Episoden dabei.

Hayek leiht ihre Stimme Kitty Softpaws in „Der gestiefelte Kater“, Cutlass Liz in „Die Piraten - Ein Haufen merkwürdiger Typen“ (2012) und Teresa del Taco in „Sausage Party - Es geht um die Wurst“ (2016). Außerdem steht sie für Mathieu Demy in dem intimen Roadmovie „Americano“ (2011) vor der Kamera. Oliver Stone setzt sie in „Savages“ (2012) als Drogenkartellchefin ein und in Matteo Garrones „Das Märchen der Märchen“ (2015) mimt sie eine von ihrem Kinderwunsch besessene Königin.

Jüngere Highlights in Hayeks Karriere sind der Action-Kracher „Killer's Bodyguard“ (2017) und dessen Fortsetzung (2021), die Komödie „Lady Business“, das Sci-Fi-Drama „Bliss“, ein erneuter Synchronsprecherinnen-Auftritt in „Der gestiefelte Kater 2: Der letzte Wunsch“, Ridley Scotts „House Of Gucci“ sowie natürlich der Marvel-Blockbuster „Eternals“.