Jillian Noel Hennessy wurde am 25. November 1968 in Edmonton im kanadischen Bundesstaat Alberta geboren. Sie wuchs mit ihrem jüngeren Bruder John Jr. Und ihrer Zwillingsschwester allein mit ihrem Vater auf, da die Mutter die Familie zuvor verlassen hatte. Einem breiteren Publikum ist vor allem durch ihre Rolle der Jordan Cavanaugh in der titelgebenden TV-Krimi-Serie „Crossing Jordan - Pathologin mit Profil“. Ihren ersten Auftritt in einem Spielfilm hatte sie an der Seite ihrer Zwillingsschwester in David Cronenbergs Psycho-Horrorfilm „Die Unzertrennlichen“ (1988). Fünf Jahre später gehörte sie zum Favoritenkreis für die Rolle der Dana Scully in der erfolgreichen Mystery-Krimi-Serie „Akte X - Die unheimlichen Fälle des FBI“, die letztendlich an Gillian Anderson ging. Dafür ergatterte sich die Kanadierin im selben Jahr die Rolle der Claire Kincaid in „Law & Order“. Danach wurde Hennessy für einige Hollywood-Produktionen wie „I Shot Andy Warhol“ (1996), „America's Most Wanted“ (1997) oder John Duigans „Molly“ (1999) engagiert. Von 2001 bis 2007 verkörperte sie in „Crossing Jordan“ die titelgebende Protagonistin, für die sie am meisten bekannt ist. Neben ihrer Schauspielkarriere produzierte sie zudem ein Album mit dem Namen „Ghost in my Head“, das im Juni 2009 veröffentlicht wurde.

Seit 2000 ist sie Paolo Mastropietro verheiratet, mit dem sie zwei Söhne hat.