In einem versunkenen Tempel Alexanders des Großen findet die Abenteurerin Lara Croft (Angelina Jolie) eine geheimnisvolle Kugel. Diese zieht allerlei Gesindel an, und so wird Lara das mysteriöse Artefakt schnell wieder abgenommen. Glücklicherweise konnte Lara Fotos von der Kugel machen, die ihr offenbaren, dass es sich bei der Kugel um eine Schatzkarte handelt. Gemeinsam mit ihren Helfern Hillary (Christopher Barrie) und Bryce (Noah Taylor), sowie den MI-6-Agenten Stevens (Robert Cavanah) und Calloway (Ronan Vibert) entdeckt sie, dass die Kugel zur sagenumwobenen Büchse der Pandora führt. Lara muss die Büchse besorgen, bevor der wahnsinnige Dr. Jonathan Reiss (Ciarán Hinds) an den Behälter voller Unglück, Tod und Seuchen gelangt. Als Unterstützung bringt sie den Ex-Agenten Terry Sheridan (Gerard Butler) mit.
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