Der Vampirjäger Blade (Wesley Snipes) wird vom Vampirkongress beauftragt den Reaper Nomak (Luke Goss) zu fangen. Der Reaper ist eine Vampirmutation, die sowohl Menschen, als auch andere Vampire anfällt. Blade muss nun mit einem ausgebildeten Team von Elitevampiren zusammenarbeiten, um die Menschheit retten und das Ende der Vampire zu verhindern. Zu seinen Helfern gehört auch die attraktive Nyssa (Leonor Varela), die Tochter von Lord Damaskinos (Thomas Kretschman). Blade fühlt sich zu Nyssa hingezogen, während sie auf der Suche nach Nomak sind. Aber bei dem Einsatz gegen Nomak stellt sich heraus, dass die Vampire nicht ganz unschuldig daran sind, dass der gefährliche Mutant existiert. Gemeinsam mit seinem alten Kameraden Abraham Whistler (Kris Kristofferson), der entgegen aller Vermutung im ersten Teil doch nicht zu Tode gekommen ist, muss Blade nun wieder an allen Fronten kämpfen.
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