Die Predatoren sind genetisch und technologisch hochgezüchtete Jäger aus dem All, die von Planet zu Planet reisen, um sich auf diesem jeweils mit dem stärksten Einheimischen im Duell zu messen (im „Predator“-Original von 1987 war das der von Arnold Schwarzenegger verkörperte Major Dutch Schaefer). Dieses Mal bekommen es der Sniper Quinn McKenna (Boyd Holbrook) und sein Team ungeplant mit einem Predator zu tun, als dieser plötzlich ganz in der Nähe ihres Einsatzortes mit seinem Raumschiff abstürzt. Zwar gelingt es Quinn, das Alien unschädlich zu machen und zudem einige von dessen Ausrüstungsgegenständen an seinen Sohn Rory (Jacob Tremblay) zu verschicken, aber anschließend wird er in eine Einrichtung für psychisch auffällige Veteranen gesteckt. So soll er unschädlich gemacht werden, denn die Bevölkerung weiß schließlich immer noch nicht, dass immer mal wieder Predatoren auf unserem Planeten vorbeischauen.
Allerdings lässt sich ein Predator natürlich nicht so leicht ruhigstellen. Und so bricht der ultimative Jäger aus der militärischen Forschungsstation aus, wo er eigentlich von Wissenschaftlern wie der Biologin Casey Bracket (Olivia Munn) untersucht werden sollte. Weil die anwesenden Wachkräfte viel zu überrascht sind, um angemessen zu reagieren, liegt es anschließend an Quinn und seinen neuen Kameraden, den entlaufenden Predator wieder einzufangen. Allerdings leiden seine neuen Kumpels im Gegensatz zu Quinn allesamt tatsächlich an psychischen Störungen: So haut der nach einem Friendly-Fire-Vorfall traumatisierte Coyle (Keegan-Michael Key) einen schmutzigen Witz nach dem anderen raus, während sein am Tourette-Syndrom leidender bester Kumpel Baxley (Thomas Jane) die ganze Zeit mit Bemerkungen unter der Gürtellinie um sich schmeißt…
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