Im Jahr 1876 reist der junge William Blake (Johnny Depp) mit dem Zug von Cleveland in den amerikanischen Westen. Bei einem Feuergefecht wird er schwer verletzt, auf sich allein gestellt, bricht Blake zusammen und entrinnt nur knapp dem Tod, als ihn der etwas merkwürdige, ausgestoßene Indianer Nobody (Gary Farmer) findet. Der versucht Blakes Wunden zu versorgen, kann aber die Kugel, die in seiner Brust steckt, nicht entfernen. Da er ihn für eine Reinkarnation des verstorbenen, gleichnamigen Malers und Dichters hält, dessen Werke er in England kennen gelernt hat und verehrt, reist er fortan zusammen mit Blake. Dabei führt sie ihr Weg abwechselnd durch komische und gewaltsame Situationen, während die Zahl ihrer Verfolger stetig ansteigt...
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