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Die Medizin ist mittlerweile soweit fortgeschritten, dass Menschen unsterblich sind. Der 118-jährige Nemo Nobody (Jared Leto) ist der letzte Mensch, der noch sterben wird - das wissenschaftliche und journalistische Interesse an ihm könnte folglich kaum größer sein. Der alte Mann blickt zurück auf sein vergangenes Leben, kann sich aber nur schwer an Einzelheiten erinnern: Nach der Trennung seiner Eltern steht der junge Nemo (erst Thomas Byrne, später Toby Regbo) vor der Wahl, bei seinem Vater in England zu bleiben oder mit seiner Mutter nach Nordamerika auszuwandern. Von dieser Entscheidung ausgehend werden unterschiedliche Lebensabläufe skizziert: In einem verliebt er sich in die Tochter des neuen Geliebten seiner Mutter, verliert sie jedoch aus den Augen und trifft sie erst als erwachsene Frau (Diane Kruger) wieder. Der greise Nemo erinnert sich auch an das komplizierte Leben mit der schwer depressiven Elise (Sarah Polley), die er trotzdem über alles liebt und für die er nach ihrem Tod sogar auf den Mars reist, um dort ihre Asche zu verstreuen...
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