Früher war er ein gefeierter Meisterregisseur des italienischen Kinos, jetzt produziert Guido Contini (Daniel-Day Lewis) aber nur noch Flops. Das Großprojekt „Italia“ soll sein Comeback werden, doch fällt er kurz vor dem Beginn der Dreharbeiten in ein tiefes kreatives Loch. Ohne fertiges Skript flieht er nach einer Pressekonferenz aus Rom, um den ganzen Trubel endlich einmal hinter sich zu lassen. In den folgenden Tagen, an denen Guido zunehmend verzweifelt, sind es vor allem die Frauen, die auf ihn einwirken: seine Ehefrau Luisa (Marion Cotillard), seine Geliebte Carla (Penélope Cruz), seine Hauptdarstellerin Claudia (Nicole Kidman), seine Kostümschneiderin Lilli (Judi Dench), seine verstorbene Mutter (Sophia Loren), eine Mode-Journalistin von der Vogue (Kate Hudson) und eine Nymphe aus den erotischen Träumen seiner Jugend (Stacy Ferguson)...