In der nahen Zukunft wird ein Großteil der Menschheit von einem biologischen Kampfstoff ausgelöscht. Der Wissenschaftler Robert Neville kann ein Antiserum entwickeln, doch der Versuch, das Serum zur Massenfertigung zu bringen, scheitert und er kann sich nur noch selbst impfen. Er überlebt die Katastrophe und lässt sich im ausgestorbenen Los Angeles nieder, wo er fortan ein einsames Dasein fristet. Ganz allein ist er jedoch nicht: Diejenigen, die durch die Seuche nicht sofort dahingerafft wurden, haben sich in grauenhaft entstellte Untote verwandelt. Die degenerierten Mutanten nennen sich "Die Familie" und sehen ihre Berufung in der Ausrottung der Zivilisation, die sie für den Untergang der Welt verantwortlich machen - womit Neville ganz oben auf ihrer Abschussliste steht. Aufgrund ihrer Lichtempfindlichkeit trauen sich die Infizierten nur nachts auf die Straße, weswegen sich Neville nach Sonnenuntergang in seiner zur Festung ausgebauten Wohnung verbarrikadieren muss. Nach einiger Zeit findet er weitere Überlebende der Katastrophe, bei denen die Krankheit noch nicht ausgebrochen ist. Neville schöpft wieder Hoffnung auf eine bessere Zukunft, doch ist es womöglich schon zu spät?
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