Im Zentrum der SOKO Stuttgart steht ein eingespieltes Team aus erfahrenen Ermittlern, angeführt von der Ersten Kriminalhauptkommissarin Martina Seiffert (Astrid M. Fünderich). Zusammen mit Kriminalhauptkommissar „Jo“ Stoll (Peter Ketnath), der Kriminalkommissarin Anna Badosi (Nina Gnädig), IT-Spezialist Rico Sander (Benjamin Strecker) und Kriminaldirektor Michael Kaiser (Karl Kranzkowski) bilden sie eine verschworene Gemeinschaft, die sich jeder Herausforderung stellt. Ergänzt wird das Team durch den KTU-Leiter Jan Arnaud (Mike Zaka Sommerfeldt) und den Leiter der Asservatenkammer, Friedemann Sonntag (Christian Pätzold). Jedes Teammitglied bringt neben seinem kriminalistischen Gespür spezielle Fähigkeiten und Expertisen ein, die es nahezu unmöglich machen, dass ein Verbrechen, egal wie ausgeklügelt es geplant ist, unaufgeklärt bleibt. Mit analytischer Präzision und viel Feingefühl nehmen sie sich der spannenden Fälle an, die sie durch die unterschiedlichsten Milieus der Stadt Stuttgart führen. Die Ermittler treffen dabei auf skurrile Tatorte und außergewöhnliche Täter, während sie für Gerechtigkeit sorgen.