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Johnny Test (Stimme im Original: James Arnold Taylor) ist ein 11-jähriger Junge mit zwei 13-jährigen hyperintelligenten Zwillingsschwestern namens Susan (Maryke Hendrikse) und Mary (Brittney Wilson) und ungewöhnlichen Eltern, die das extreme Gegenteil konventioneller Geschlechterrollen darstellen: Johnnys Mutter Lila (Kathleen Barr) ist eine Workaholic, die sich in erster Linie für ihre Karriere interessiert, während sein Vater Hugh (Ian James Corlett) ein Hausmann mit Putzfimmel und Leidenschaft fürs Kochen ist. Außerdem wäre da auch noch Johnny sprechender Hund und bester Freund Dukey (Louis Chirillo). Als wäre das nicht schon alles abgefahren genug, muss Johnny regelmäßig als Versuchskaninchen für die Experimente seiner wissenschaftsbegeisterten Schwestern hinhalten. Doch der hyperaktive Teenager ist auch kein Unschuldslamm. Immer wieder spielt er mit den Erfindungen von Susan und Mary und stürzt sich und sein Umfeld damit ins Chaos...
