Als John Watson (Martin Freeman) nach Jahren von seinem Afghanistan-Einsatz nach London zurückkehrt, ahnt er nicht, welcher ganz und gar ungewöhnlicher Mensch bald seinen Weg kreuzen wird. Denn als er zufällig einem alten Bekannten auf der Straße über den Weg läuft und ihm von der Suche nach einer preisgünstigen Wohnung erzählt, bringt er ihn prompt zu Sherlock Holmes (Benedict Cumberbatch), einem genialen beratenden Detektiv der Polizei, der vor einem ähnlichen Problem steht. Prompt ziehen die beiden Männer zusammen in die Wohnung in der Baker Street 221b unter den wachsamen Augen ihrer Vermieterin Mrs. Hudson (Una Stubbs). Watson wird zwangsläufig zu Sherlocks Holmes rechter Hand, dem er durch seine Loyalität und seine praktischen Fähigkeiten mit Rat und Tat zur Seite steht, insbesondere im Kampf gegen den unberechenbaren genialen Superschurken Jim Moriarty (Andrew Scott). Und Watson wird für Holmes ein bester Freund und seine wichtigste Vertrauensperson.
In der Gegenwart angesiedelte Serien-Adaption von Arthur Conan Doyles berühmten „Sherlock Holmes“-Geschichten.