Als sein Bruder Lincoln (Dominic Purcell) für den mutmaßlichen Mord am Bruder der US-Vizepräsidentin zum Tode verurteilt wird, entwickelt der Ingenieur Michael Scofield (Wentworth Miller), der von Lincolns Unschuld fest überzeugt ist, einen kühnen Plan, um diesen zu befreien und so sein Leben zu retten: Auf seinen Körper lässt sich Michael den detaillierten Grundriss des Gefängnisses tätowieren, in dem Lincoln steckt. Anschließend begeht er einen überwaffneten Raubüberfall, um selbst verhaftet zu werden und in dieselbe Strafvollzugsanstalt wie sein Bruder zu kommen. Wiedervereint, arbeiten Lincoln und Michael mit der Unterstützung einiger anderer Insassen (u.a. Robert Knepper, Amaury Nolasco und Rockmond Dunbar) akribisch an ihrer Flucht. Doch je näher sie ihrem Ziel kommen, desto größer wird der Widerstand, der ihnen entgegenschlägt.
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