Seit seine Frau 22 Jahre zuvor von einem Dämon getötet wurde hat es sich John Winchester (Jeffrey Dean Morgan) zur Aufgabe gemacht, finstere übernatürliche Wesen zu jagen und zur Strecke zu bringen. Dabei hat er auch seine beiden Söhne Dean (Jensen Ackles) und Sam (Jared Padalecki) unter seine Fittiche genommen und zu Dämonenjägern ausgebildet. Während Dean nach wie vor mit seinem Vater Monstern und Geistern den Garaus macht, hat Sam mittlerweile beschlossen, ein normales und friedliches Leben fernab jener paranormalen Aktivitäten zu führen. Doch als John eines Tages spurlos verschwindet, sucht Dean seinen jüngeren Bruder auf und bittet ihn um Hilfe. Sam erklärt sich dazu bereit, sich ein letztes Mal gemeinsam mit Dean den dunklen Mächten zu stellen, um ihren Vater zu finden. Dabei stoßen sie auch auf immer mehr Hinweise zum mysteriösen Dämon, der einst ihre Mutter umgebracht hat.