Terroristen, Liberale oder Hippies – niemand ist sicher vor CIA-Topagent und Superhirn Stan Smith (Stimme im Original: Seth MacFarlane). Der Waffenexperte ist stets auf einen terroristischen Anschlag vorbereitet und allzeit bereit, sein geliebtes Vaterland mit allen Mitteln zu schützen. Vor allem aber lebt Stan für seine, dem Anschein nach, ganz normale Familie um Ehefrau Francine (Wendy Schaal), den pubertierenden Sohn Stevie (Scott Grimes) und die ultra-liberale Tochter Hayley (Rachael MacFarlane). Wären da allerdings nicht der Außerirdische Roger, den Stan einst aus der geheimen Regierungseinrichtung Area 51 vor dem sicheren Tod rettete, und der sprechende Goldfisch Klaus, das Ergebnis eines missglückten Experiments aus den Laboren der CIA. Denn vor allem Roger (Seth MacFarlane) und Klaus (Dee Bradley Baker) mischen das ganz normale Chaos der Familie Smith noch ein Stückchen weiter auf. Und so schlägt sich der Vorzeigeamerikaner Stan tagtäglich mit Kommunisten, größenwahnsinnigen Aliens, Terroristen, Ex-Geliebten und pubertierenden Kindern herum – und findet für jeden Gegner radikale Lösungen...