Derek (Patrick Dempsey) vollzieht endlich die Scheidung von Addison (Kate Walsh). Die hält die damit einhergehende private Einsamkeit nicht aus und sucht erneut Trost bei Mark (Eric Dane), der nun fest als Plastischer Chirurg im Krankenhaus eingestellt wird. Eine Freundschaft mit ihrem Ex-Mann scheint somit ausgeschlossen.
Derek versichert Meredith (Ellen Pompeo) seine Liebe, doch die kann sich nicht entscheiden, ob sie für ihn die Beziehung zu Finn (Chris O'Donnell) aufgeben soll. Eine Nahtoderfahrung zerrüttet ihr Leben zusätzlich...
Die Ärzte des Seattle Grace versuchen, Izzie über den Tod ihres Verlobten hinwegzuhelfen, während Meredith sich darüber klar werden muss, was den Zwischenfall mit Derek im Krankenhaus betrifft. Chief Webber hat derweil Probleme mit Ehefrau Adele und George sucht bei ungewöhnlicher Quelle Rat in Sachen Beziehungsfragen.
S03E02 - Genug Muffins
Cristina lernt Burkes Eltern kennen. Alle sind dafür das Izzie ihr Praktikum fortsetzt. Addison dagegen nimmt sich eine Pause von ihren Pflichten im Krankenhaus und ein Patient der Chirurgie lebt ihren vermutlich letzten Tag aus.
S03E03 - Fantasie
Preston's Hände zittern und Cristina versucht ihm dabei zu helfen. Izzie möchte doch wieder im Krankenhaus arbeiten, nachdem sie ihr Praktikum abgebrochen hat. Goerge und Callies Beziehung mach Fortschritte, während Alex sihc um einen Patienten kümmert, der eine schon sehr viele Verletzungen gelitten hat.
S03E04 - Man ist, was man ist
In "Man is, was man ist" zweifelt Addison an ihren ärztlichen Fähigkeiten. Cristina hilft Burkes damit er sich schnell wieder erhohlt. Izzie erhält die Überraschung ihres Lebens.
S03E05 - Schuldgefühle
Bailey's Patientin, eine junge Mutter, kämpft gegen Brustkrebs. Derek kann über die Beziehung von Mark und Addison mehr in Erfahrung bringen. Meredith und Addison untersuchen ein Paar, das in einer sehr peinlichen Lage steckt.
S03E06 - Von Schweinen und Hühnern
Alex überlegt welche medizinische Spezialisierung für sie am besten wäre. Georg und Addison behandeln eine schwangere Frau die ein ungewöhnliches Problem hat. Derek wird überraschenderweise von seiner Schwester besucht.
S03E07 - Unter Männern
Weil alle Männer des Krankenhauses einen gemeinsamen Camping Ausflug machen, müssen Addison und Callie einen Patienten zusammen behandeln. Merdedith assistiert Sloan bei einer Behandlung, die ihr fremd ist. Bailey redet mit Cristina, wegen ihrer letzten Aktion im Krankenhaus.
S03E08 - Der blinde Fleck
Goerge wird von seiner Familie besucht, während Derek und Addison versuchen eine normale Beziehung zueinander aufzubauen. Richard nähert sich seiner Frau wieder an, um sich wieder mit ihr zu verstehen. Meredith möchte ihrem Leben positiver gegenüber stehen.
S03E09 - Verrat
Ein sehr schlimmer und traumatisierender Autounfall sorgt dafür, dass die Intensivstation voll belegt ist. Izzie überschreitet ihre Probezeit, während Cristina Gewissenskonflickte bezüglich der Teamarbeit mit Burke hat.
S03E10 - Die richtige Distanz
Cristina's und Burke's Beziehung wird durch die aktuellen Begebenheiten belastet. Die Halbschwester von Meredith wird im Krankenhaus angenommen. Mark und Derek unterstützen zwei Brüder mit ihrer medezinischen Hilfe.
S03E11 - Das Vater-Syndrom
Nach einer erfolgreichen Operation an seinem Herz, soll Georges Vater wegen seines Krebses behandelt werden. Thatcher Grey stattet dem Krankenhaus einen Besuch ab, um seine neue Schwiegertochter zu sehen. Meredith fällt auf das ihr Kollege Derek mit Schlafproblemen zu kämpfen hat.
S03E12 - Die große Stille
Nach einer erfolgreichen Operation an seinem Herz, soll Georges Vater wegen seines Krebses behandelt werden. Thatcher Grey stattet dem Krankenhaus einen Besuch ab, um seine neue Schwiegertochter zu sehen. Meredith fällt auf das ihr Kollege Derek mit Schlafproblemen zu kämpfen hat.
S03E13 - Hohe Erwartungen
Während Gerüchte rund um die Chefetage kursieren, redet Bailey von einer offenen Klinik und ein Arzt des Seattle Grace bekommt ein etwas anderes Angebot.
S03E14 - Toxisch
Richard verkündet seine Pensionierung und damit ist der Startschuss für die Bewerber gegeben. Ein Patient im Seattle Grace bringt das Leben anderer Menschen in Gefahr. Merediths Mutter, die an Alzheimer leidet, erfährt eine Wandlung ihrer gesundheitlichen Situation.
S03E15 - Katastrophenalarm
"Katastrophenalarm" ist die erste von drei Folgen, die im Seattle Grace zu Änderungen führen wird, die ihresgleichen noch nie zuvor auftraten.
S03E16 - Verschwunden
Zweiter Teil des dreiteiligen Episodenstrangs. In "Verschwunden" werden sowohl die Assistenzärzte, als auch die Zuschauer auf die Probe gestellt.
S03E17 - Tot
Mit "Tot" endet der dreiteilige Episodenstrang, bei dem eine Person um ihr Leben kämpft und es das ganze Personal im Seattle Grace betrifft.
S03E18 - Alte Wunden
Der Kampf um den Chefsessel spitzt sich zu, vor allem als sich ein neuer Bewerber für den Platzt interessiert. Die Spannungen zwischen Izzie und George eskalieren und Callie muss ein großes Geheimnis preis geben. Unterdessen behandelt Derek einen Patienten, der ihm sehr nahe steht.
S03E19 - Alles nach Plan
George trifft auf seinen neuen Schwiegervater und lernt ihn kennen. Der Vorstand des Krankenhauses beginnt damit, die Kandidaten für die Chefarztstelle zu befragen. Unterdessen ringt Izzie mit einer eventuellen Offenbarung.
S03E20 - Von der Vergangenheit eingeholt
Izzie wird mit ihrer Vergangenheit konfrontiert und findet Trost bei George. Währenddessen fühlt sich Alex immer mehr zu Jane Doe hingezogen. Meredith und Derek fragen sich was das zwischen ihnen immoment ist. Cristina fängt an um ihre Beziehung mit Burke zu kämpfen und das trotz ihrer Vergangenheit mit Colin Marlow.
S03E21 - Verlangen
Wegen der Examensprüfungen sind alle Assistenzärzt am lernen und konkurrieren. Da eine wichtige Persönlichkeit, für die Wahl des kommenden Chefarzt im Seattle Grace im Krankenhaus ist, kümmern sich die Ärzte besonders gut um den Patienten, um einen guten Eindruck zu hinterlassen. Unterdessen bemüht sich Burke, Cristina in die Hochzeitsplanungen einzubeziehen. Das Verhältnis zwischen Addison und Alex heizt sich auf und Derek hinterfragt seine Beziehung zu Meredith.
S03E22 - Die andere Seite des Lebens (1)
Addison macht einen Kurztripp nach LA, um Freunde zu besuchen. Meredith hängt nach wie vor an ihrer Stiefmutter Susan, während Cristina weiterhin ihre Hochzeit mit ihrer Mutter und Burkes Mutter plant. Derek führt eine Notoperation an Jane Doe aus, die weiterhin ein Verhältnis mit Alex hat.
S03E23 - Die andere Seite des Lebens (2)
Addison macht einen Kurztripp nach LA, um Freunde zu besuchen. Meredith hängt nach wie vor an ihrer Stiefmutter Susan, während Cristina weiterhin ihre Hochzeit mit ihrer Mutter und Burkes Mutter plant. Derek führt eine Notoperation an Jane Doe aus, die weiterhin ein Verhältnis mit Alex hat.
S03E24 - Der Test
Die Abschlussprüfung des Jahres steht für die Assistenzärzte vor der Tür. Die anderen Ärzte kümmern sich um ein verletztes Bergsteigertrio. Callies Verdacht bezüglich George und Izzie wächst weiter, während Cristina ihr Jawort vorschreiben will.
S03E25 - Fast am Ziel
Das Saisonfinale ist der Tag der Entscheidungen. Wer hat das Zeug Chefchirurg zu werden? Haben alle ihr Prüfung bestanden? Cristina auf jeden Fall, doch sie ist in Panik wegen ihrer Hochzeit.