Dr. Gregory House (Hugh Laurie) ist ein Ausnahmemediziner: Unkonventionell in seiner Denkweise und mit tadellosen Instinkten ausgestattet, ist der Spezialist für Infektionskrankheiten und Nephrologie als Leiter der Abteilung für Diagnostische Medizin am Princeton-Plainsboro-Lehrkrankenhaus tätig. Nur im zwischenmenschlichen Bereich ist der geniale Eigenbrötler gewöhnungsbedürftig. Am liebsten würde er mit seinen Patienten keinen Kontakt haben und auch Kollegen stößt er mit seiner ruppigen, unsozialen Art immer wieder vor den Kopf. Seine schlechte Laune wird durch den Umstand, dass er seit einer zu spät entdeckten Muskelinfektion unter stetigen Schmerzen leidet und mit Gehstock laufen muss, auch nicht gerade verbessert. Dennoch wird ihm großer Respekt entgegengebracht, denn sobald ein Patient in Lebensgefahr schwebt und sämtliche Ärzte vor einem Rätsel stehen, ist er mit seinem Team zur Stelle.